Var är Endocannabinoida Systemet, och hur fungerar det?

Hampa är en växt som har en rad terapeutiska användningsområden och i allt fler länder används den för medicinskt bruk. Hampaplantan innehåller ett stort antal verksamma ämnen som benämns cannabinoider och våra kroppar har ett biologiskt system som interagerar med dessa. Detta kallas för det endocannabinoida systemet (ECS) och har en viktig roll för vår allmänna hälsa och välmående. [1,2]

Den mänskliga kroppen har en rad olika system vars syfte är att upprätthålla jämvikt, så kallad homeostas. Vi har olika system som aktivt arbetar för att se till att exempelvis kroppstemperatur, blodsocker och pH-värden håller sig på en jämn nivå. För att cellerna ska fungera optimalt krävs rätt omständigheter och dessa system korrigerar för eventuella avvikelser. ECS, bestående av cannabinoidreceptorer, endocannabinoider samt deras metabola enzymer, är ett viktigt system som hjälper till att upprätthålla homeostas i kroppen. [1,2]

Cannabinoidreceptorer

Efter upptäckten av cannabinoidreceptorer i hjärnan samt att det finns kroppsegna endocannabinoider med koppling till dessa, gjordes stora framsteg i forskningen kring hur cannabinoider samverkar med kroppen på molekylär nivå. [3]

Cannabinoidreceptorer återfinns på utsidan av celler och läser av omgivningen utanför cellen. Receptorerna överför information om förändrade förhållanden till cellens insida och sätter igång en cellulär process med syfte att återuppnå homeostas. Cannabinoiders påverkan på cellerna har visat sig ha en lång rad av fysiologiska effekter, vilket gör dem högintressanta när det kommer till medicinska användningsområden för en rad åkommor, inklusive psykiatriska besvär och neurodegenerativa sjukdomar. [3]

Det finns två huvudsakliga cannabinoidreceptorer: CB1 och CB2. Dessa två receptorer har en nyckelroll i ECS. De återfinns på utsidan av många olika celltyper i kroppen. Båda återfinns i hela kroppen, men CB1 återfinns i en högre koncentration i centrala nervsystemet, inklusive hjärnan. CB2 däremot, förekommer främst utanför centrala nervsystemet, bland annat i immunförsvaret. Båda receptortyperna kan dock återfinnas i hela kroppen. [4]

I centrala nervsystemet verkar ECS bland annat genom att frisläppa endocannabinoider som signalerar till överaktiva neuron att minska antalet signaler för att på så sätt bibehålla homeostas. I immunförsvaret spelar ECS en viktig roll genom att endocannabinoider produceras vid aktivering av immunceller och agerar antiinflammatoriskt. [2]

Endocannabinoider och fytocannabinoider

Cannabinoider delas in i två grupper: Endocannabinoider och fytocannabinoider. Endocannabinoider förekommer naturligt i våra kroppar och är en del av ECS. Fytocannabinoider kallas de cannabinoider som förekommer i hampa och kan tillföras utifrån för att påverka ECS.

Hampaplantan innehåller ett hundratal olika cannabinoider, varav en är cannabidiol (CBD). CBD ej psykoaktiv och ger alltså ingen ruseffekt, men har visat sig ha en rad medicinska egenskaper. Både endo- och fytocannabinoider kan binda till- och aktivera cannabinoidreceptorer. [3]

De två huvudsakliga endocannabinoiderna är anandamid och 2-AG, vilka syntetiseras vid behov. Cannabinoider karaktäriseras av deras förmåga att aktivera cannabinoidreceptorer. Anandamid, 2-AG och fytocannabinoiden CBD kan alla tre aktivera CB1- och CB2-receptorer, men beroende på vilken cannabinoid som aktiverar vilken receptor blir effekten olika. [1,4]

Metabola enzymer

Den tredje delen av ECS inkluderar metabola enzymer som snabbt bryter ned endocannabinoider när de har tjänat sitt syfte. De två viktigaste enzymerna är FAAH, som bryter ned amandamid och MAGL, som bryter ned 2-AG. Dessa enzymer är mycket effektiva vid nedbrytning av endocannabinoider och säkerställer att endocannabinoider verkar där de behövs, men inte längre än nödvändigt. [1,2]

Hur interagerar cannabinoider med ECS?

Anledningen till att fytocannabinoider har medicinska effekter beror huvudsakligen på att vi har ECS som de kan interagera med. Exempelvis ger den psykoaktiva cannabinoiden THC ruseffekt genom att den aktiverar CB1-receptorer i hjärnan. Endocannabinoiden anandamid kan också aktivera CB1, men då ges ingen ruseffekt. Anledningen till detta är dels att THC inte interagerar med CB1 på exakt samma sätt som med kroppens endocannabinoider och dels att de metabola enzymer som bryter ned endocannabinoider inte fungerar på THC, så det blir kvar betydligt längre. [4]

Till skillnad från THC, interagerar fytocannabinoiden CBD inte alls med CB1 utan interagerar istället med en mängd andra receptorer, vilket kan spela roll vid bland annat psykiatriska åkommor [5]. CBD kan även påverka den totala mängden endocannabinoider i hjärnan genom att hämma enzymet FAAH, som bryter ned anandamid. Att hämma FAAH har visat sig vara effektivt för behandling av ångestsyndrom och CBDs ångestdämpande effekt kan möjligtvis tillskrivas denna förmåga. [2,6]

Det är viktigt att komma ihåg att även om fytocannabinoider aktiverar samma receptorer som endocannabinoider, interagerar de även med andra receptorer vilket ger andra effekter. Molekyler som cannabinoider och andra neurotransmittorer interagerar sällan med bara en enskild receptortyp, tvärtom interagerar de ofta med ett flertal. [1,2,4]

Forskningen kring ECS är fortfarande relativt ung och det finns mycket kvar att studera vad gäller hur vi kan påverka ECS för att behandla diverse åkommor.

Cannabinoider och terpener

Hampaplantan utgörs av en mängd olika kemiska komponenter, varav över 100 olika cannabinoider och omkring 140 terpener. Att cannabinoider har psykologisk och fysiologisk påverkan är numera välkänt. Det finns mängder av studier på olika cannabinoider, speciellt den psykoaktiva cannabinoiden tetrahydrocannabinol (THC) och den icke psykoaktiva cannabidiol (CBD).
Många andra cannabinoider och terpener som återfinns i hampaplantan och bidrar till dess medicinska effekter är däremot inte lika välstuderade. Det har dock visat sig att cannabinoider ofta har synergieffekter som gör dem mer effektiva när de kombineras [7].

De sex vanligaste cannabinoiderna

1. Tetrahydrocannabinol (THC)

THC är en psykoaktiv substans och är den cannabinoid som orsakar ruseffekten från Cannabis Sativa och förekommer även i små mängder i industrihampa. Utöver dess rusgivande effekt har den även visat sig ha medicinska egenskaper. THC ingår, tillsammans med CBD, i läkemedlet Sativex® som är framtaget för att minska spasticitet hos patienter med multipel scleros [8]. Läkemedlet Marinol® (dronabinol) innehåller syntetiskt framtagen THC och används vid bland annat smärttillstånd [9]. Båda dessa läkemedel är godkända i Sverige. THC är i dagsläget narkotikaklassat i Sverige och är således endast tillgänglig för de personer som har något av nämnda läkemedel på recept. Studier har dock visat att THC är effektivt vid ett flertal sjukdomstillstånd, speciellt i kombination med andra cannabinoider [7].

3. Cannabichromene (CBC)

CBC är den tredje mest vanligt förekommande cannabinoiden i hampa. Vissa arter innehåller till och med mer CBC män CBD. Liksom CBD, är CBC ej psykoaktiv. CBC har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper. Dessa är dock som mest optimerade i kombination med THC [14]. I kombination med THC, har CBC även visat milt positiva resultat i studier när det gäller att bekämpa cancerceller vid bröstcancer. Den anticancerogena effekten från enbart CBC har inte samma potential som CBD, THC och CBG, men tillsammans kan de möjligtvis ha potential för att motverka tillväxt av cancerceller [15]. CBC har även visat sig ha antidepressiva egenskaper i studier på möss [16].

5. Cannabigerol (CBG)

Denna cannabinoid återfinns endast tidigt i växtcykeln, vilket gör att den sällan finns i några större kvantiteter i en fullvuxen planta. CBG har visat sig ge mer kraftfull smärtlindring än THC [19]. CBG har antidepressiva effekter genom att öka seratoninnivåerna i hjärnan [20]. Så tidigt som 1975, påvisade forskare att CBG förhindrade upptag av GABA, aminosyror som reglerar vår sinnesstämning. CBG reglerar GABA mer effektivt än CBD och THC [21].

2. Cannabidiol (CBD)

Cannabidiol är, till skillnad från THC, inte psykoaktiv, men har en lång rad potentiella medicinska användningsområden. CBD är lagligt i Sverige och i betydligt fler länder än THC. CBD ingår, tillsammans med THC, i läkemedlet Sativex® [8] och GW Pharmaceuticals har nyligen lanserat Epidiolex®, ett CBD-baserat läkemedel för behandling av epilepsi [10]. CBD finns även att tillgå i ett flertal icke läkemedelsklassade produkter, exempelvis CBD-olja som utvinns ur industrihampa och ej innehåller THC. CBD har visat sig ha ångestdämpande och antidepressiva egenskaper [5,11,12] och interagerar med ett flertal receptorer i hjärnan och centrala nervsystemet [3,12]. Det finns även forskning som tyder på att CBD kan ha positiva effekter vid sjukdomstillstånd som kronisk smärta, cancer, diabetes och psykossjukdomar [12] samt påverkar immunförsvaret och verkar antiinflammatoriskt [13]. De flesta studier är gjorda i mindre skala, varför det ännu ej går att säkerställa effekt samt dosering för behandling av dessa sjukdomstillstånd. Framtiden ser dock hoppfull ut då allt fler studier genomförs på området.

4. Cannabinol (CBN)

Denna cannabinoid framträder när de torkade växtdelarna har fått ligga ett tag och blivit lätt unkna. THCa, en icke psykoaktiv cannabinoid som återfinns i obehandlad cannabis, bryts ned till CBN med tiden. Växtdelar från Cannabis sativa som legat framme har därmed ett högre innehåll av CBN.
Svensk forskning visade redan 2002 att CBN har kraftigt smärtstillande egenskaper genom frisättning av endorfiner [17].
Steep Hill Labs i Berkeley har påvisat att CBN har en kraftigt sederande effekt, mest effektiv av samtliga studerade cannabinoider. Resultaten visade att 2,5-5 mg CBN hade en effekt motsvarande 5-10 mg av den sederande benzodiazepinen diazepam [18].

6. Tetrahydrocannabivarin (THCv)

THCv är ytterligare en cannabinoid som samverkar med THC. THCv är psykoaktiv, men betydligt svagare än THC [19]. Studieresultat talar dock för att THCv kan mildra några av de negativa psykoaktiva aspekterna av THC [22]. I motsats till THC verkar THCv ha en aptitdämpande effekt samt öka ämnesomsättningen [23].

Terpener

Terpener förekommer naturligt i växter och ger dem dess karaktäristiska lukt och smak. De har även många biologiska funktioner som inkluderar antibakteriella, svampdödande och antiinflammatoriska egenskaper [24]. Terpener tros verka genom andra mekanismer än cannabinoider. De interagerar med olika receptorer och neurotransmittorer och vissa resultat tyder på att de bland annat kan ha en antidepressiv effekt [25]. Det krävs dock mer forskning på området för att på ett precist sätt kunna beskriva terpeners roll och hur de kan användas medicinskt för behandling av specifika sjukdomstillstånd. Nedan beskrivs några av de vanligaste terpenerna.

Beta-Caryophyllene

Denna terpen agerar som en cannabinoid i kroppen och binder till cannabinoidreceptor CB2. Den har i djurstudier visat sig ha antidepressiva och ångestdämpande egenskaper [26]. Den verkar även som som en antioxidant och kan skydda kroppen från oxidativa skador vid hyperkolesterolemi [27].

Geraniol

Geraniol är en terpen som finns i essentiella oljor från aromatiska växter, inklusive hampa. Experimentella studieresultat visar att geraniol skulle kunna ha en terapeutisk eller förebyggande effekt vid olika typer av cancer. Dessutom gör geraniol att tumörceller blir känsligare för cytostatika. [28]

Alpha-Pinene

Denna terpen ingår även i essentiella oljor från andra aromatiska växter och har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper, speciellt i kombination med linalool [29].

Beta-Pinene

Beta-pinene har visat sig ha antidepressiva egenskaper i kombination med linalool [30].

Linalool

Linalool har i kombination med alpha-pinene setts ha antiinflammatoriska egenskaper [29]. Den har även i kombination med beta-pinene visat sig ha antidepressiva egenskaper [30].

Terpinolene

Terpinolene ingår även i kryddväxten timjan och har visat sig ha antibakteriella egenskaper när det kommer till patogena (sjukdomsframkallande) bakterier [31].

Referenser

1. Battista N, Di Tommaso M, Bari M and Maccarrone M (2012) The endocannabinoid system: an overview. Front. Behav. Neurosci. 2012;6:9.
2. Wilson RI, Nicoll RA. Endocannabinoid signaling in the brain. Science. 2002;296(5568):678-82. 3. Fisar Z. Curr Drug Abuse Rev. Phytocannabinoids and endocannabinoids. 2009;2(1):51-75.
4. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9- tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199-215.
5. Wen-Juan Huang, Wei-Wei Chen, Xia Zhang. Endocannabinoid system: Role in depression, reward and pain control (Review). Mol Med Rep. 2016;14(4): 2899–2903.
6. Gunduz-cinar O, Hill MN, Mcewen BS, Holmes A. Amygdala FAAH and anandamide: mediating protection and recovery from stress. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(11):637-44.
7. Russo Ethan B, McPartland John M. Cannabis is more than simply D 9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology. 2003;165:431–432
8. Keating GM. Delta-9-Tetrahydrocannabinol/Cannabidiol Oromucosal Spray (Sativex®): A Review in Multiple Sclerosis-Related Spasticity.
Drugs. 2017;77(5):563-574.
9. Issa MA, Narang S, Jamison RN, Michna E, Edwards RR, Penetar DM, Wasan AD. The subjective psychoactive effects of oral dronabinol studied in a randomized, controlled crossover clinical trial for pain. Clin J Pain. 2014;30(6):472-8.
10. O’Connell BK, Gloss D, Devinsky O. Cannabinoids in treatment-resistant epilepsy: A review. Epilepsy Behav. 2017. pii: S1525-5050(16)30625-4. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.11.012. [Epub ahead of print]
11. Schier AR, Ribeiro NP, Silva AC, Hallak JE, Crippa JA, Nardi AE, Zuardi AW. Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an anxiolytic drug.
Rev Bras Psiquiatr. 2012;34 Suppl 1:104-10.
12. Alline Cristina Campos, Fabricio Araújo Moreira, Felipe Villela Gomes, Elaine Aparecida Del Bel, Francisco Silveira Guimarães. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012;367(1607): 3364–3378.

13. George W. Booz. Cannabidiol as an Emergent Therapeutic Strategy for Lessening the Impact of Inflammation on Oxidative Stress. Free Radic Biol Med. 2011; 51(5):1054–1061.
14. DeLong GT1, Wolf CE, Poklis A, Lichtman AH. Pharmacological evaluation of the natural constituent of Cannabis sativa, cannabichromene and its modulation by Δ(9)-tetrahydrocannabinol. Drug Alcohol Depend. 2010;112(1-2):126-33.
15. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, Laezza C, Portella G, Bifulco M, Di Marzo V. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J Pharmacol Exp Ther. 2006;318(3):1375-87.
16. Abir T. El-Alfy, Kelly Ivey, Keisha Robinson, Safwat Ahmed, Mohamed Radwan, Desmond Slade, Ikhlas Khan, Mahmoud ElSohly, Samir Ross. Antidepressant-like effect of Δ9-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids isolated from Cannabis sativa L. Pharmacol Biochem Behav. 2010;95(4):434–442.
17. Peter M. Zygmunt, David A. Andersson, Edward D. Högestätt. Δ9-Tetrahydrocannabinol and Cannabinol Activate Capsaicin-Sensitive Sensory Nerves via a CB1 and CB2 Cannabinoid Receptor-Independent Mechanism. J Neurosci. 2002;22(11)4720-4727
18. Steep Hill Labs Inc. Cannabinol (CBN): A Sleeping Synergy. http://steephill.com/blogs/34/Cannabinol- (CBD):-A-Sleeping-Synergy 2017-04-23.
19. McPartland John M, Russo Ethan B. Cannabis and cannabis extracts: Greater than the sum of their parts?. J Cannabis Ther. 2001;1(3/4):103-132.
20. MG Cascio, LA Gauson, LA Stevenson, RA Ross, RG Pertwee. Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent α2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2010;159(1): 129–141.
21. Banerjee SP, Snyder SH, Mechoulam R. Cannabinoids: influence on neurotransmitter uptake in rat brain synaptosomes. J Pharmacol Exp Ther. 1975;194(1):74-81.

22. Englund A, Atakan Z, Kralj A, Tunstall N, Murray R, Morrison P. The effect of five day dosing with THCV on THC-induced cognitive, psychological and physiological effects in healthy male human volunteers: A placebo- controlled, double-blind, crossover pilot trial. J Psychopharmacol. 2016;30(2):140-51.
23. Englund A, Atakan Z, Kralj A, Tunstall N, Murray R, Morrison P. The effect of five day dosing with THCV on THC-induced cognitive, psychological and physiological effects in healthy male human volunteers: A placebo- controlled, double-blind, crossover pilot trial. J Psychopharmacol. 2016;30(2):140-51.
24. Paduch R, Kandefer-Szerszeń M, Trytek M, Fiedurek J. Terpenes: substances useful in human healthcare. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2007;55(5):315-27
25. Guzmán-Gutiérrez SL, Bonilla-Jaime H, Gómez-Cansino R, Reyes-Chilpa R. Linalool and β-pinene exert their antidepressant-like activity through the monoaminergic pathway. Life Sci. 2015;128:24-9.
26. Bahi A , Al Mansouri S, Al Memari E, Al Ameri M, Nurulain SM, Ojha S. β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice. Physiol
Behav. 2014;135:119-24
27. Baldissera MD, Souza CF, Grando TH, Stefani LM, Monteiro SG. β-caryophyllene reduces atherogenic index and coronary risk index in hypercholesterolemic rats: The involvement of cardiac oxidative damage. Chem Biol Interact. 2017;270:9-14.
28. Cho M, So I, Chun JN, Jeon JH. The antitumor effects of geraniol: Modulation of cancer hallmark pathways (Review). Int J Oncol. 2016;48(5):1772-82.
29. Li XJ, Yang YJ, Li YS, Zhang WK, Tang HB. α-Pinene, linalool, and 1-octanol contribute to the topical anti- inflammatory and analgesic activities of frankincense by inhibiting COX-2. J Ethnopharmacol. 2016;179:22-6.
30. Guzmán-Gutiérrez SL, Gómez-Cansino R, García-Zebadúa JC, Jiménez-Pérez NC, Reyes-Chilpa R. Antidepressant activity of Litsea glaucescens essential oil: identification of β-pinene and linalool as active principles. J Ethnopharmacol. 2012;143(2):673-9.
31. Akdemir Evrendilek G. Empirical prediction and validation of antibacterial inhibitory effects of various plant essential oils on common pathogenic bacteria. Int J Food Microbiol. 2015;202:35-41.

Texten är skriven av:
Zandra Hedlund, magister i kostvetenskap.